Secondo Latuada, la fondazione di San Sisto risalirebbe ad un'epoca precedente al re longobardo Desiderio, il quale avrebbe anche fondato un monastero benedettino annesso alla chiesa, ove i monaci rimasero sino a che l'arcivescovo Carlo Borromeo li rimosse a causa del loro stile di vita licenzioso.
Agli inizi del XVII secolo l'arcivescovo Federico Borromeo dispose la ricostruzione dell'antico edificio ormai fatiscente, ma questa venne presto interrotta; il curato dell'epoca tentò allora di coinvolgere nell'impresa la famiglia dei marchesi di Modrone, la cui casa era confinante, e da quel momento fu un lungo susseguirsi di vicissitudini tra i marchesi ed i curati di San Sisto, con dirette ripercussioni sulla fabbrica ecclesiastica.
Con il nuovo compartimento territoriale delle parrocchie della città e dei Corpi Santi di Milano che ebbe pieno effetto dal 25 dicembre 1787 (avviso 16 novembre 1787), la parrocchia di San Sisto fu soppressa e unita alla parrocchia di San Giorgio al Palazzo (Fondo Duplicati).
Durante la Prima guerra mondiale la chiesa fu trasformata in magazzino militare.
Dal 1974, il Civico Studio Museo Francesco Messina è ospitato nell'antica chiesa sconsacrata. L'artista siciliano, ma milanese di adozione, ha voluto infatti che qui fosse conservata una parte della sua opera, grazie al lascito fatto al Comune di Milano.
Il museo, che è stato per diversi anni anche lo studio dell'artista, espone circa ottanta sculture (gessi, terrecotte policrome, bronzi, cere) ed una trentina di opere grafiche (litografie, pastelli, acquerelli, disegni a matita).
Dal 1974, il Civico Studio Museo Francesco Messina è ospitato nell'antica chiesa sconsacrata. L'artista siciliano, ma milanese di adozione, ha voluto infatti che qui fosse conservata una parte della sua opera, grazie al lascito fatto al Comune di Milano.
Il museo, che è stato per diversi anni anche lo studio dell'artista, espone circa ottanta sculture (gessi, terrecotte policrome, bronzi, cere) ed una trentina di opere grafiche (litografie, pastelli, acquerelli, disegni a matita).